La nitroglycérine (NTG) est synthétisée en 1846 par Sobrero. Ses propriétés anti-angoreuses sont décrites en 1879 par Murrel, qui en démontre l’efficacité, par voie sub-linguale, dans le traitement curatif et préventif de l’angor. Malgré son intérêt prouvé, l’utilisation de la NTG a longtemps été restreint par sa courte durée d’action par la seule voie alors utilisable. C’est la mise au point d’autres formes, pommades et formes orales à libération prolongée, qui a permis d’élargir les indications à l’insuffisance cardiaque congestive ou survenant au décours d’un infarctus du myocarde (IDM), mais aussi à la préservation du myocarde ischémié. L’administration I.V. est possible depuis 1969.

Concentration plasmatique de trinitrine après administration sublinguale de 0,6 mg chez 10 volontaires sains. (d’après Armstrong L.W., Armstrong J.A., Marks G.S. Circulation 1979, 59 ; 585-88)

PHYSIOLOGIE DE LA VASO-MOTRICITÉ

1 - RÉGULATION DE LA VASO-MOTRICITÉ

La régulation de la vaso-motricité obéit à des lois et des mécanismes différents selon le type de vaisseau concerné : artériole, artère ou veine.

a) Vasomotricité artériolaire
Les artérioles constituent la majeure part des " résistances périphériques " opposées à l’éjection ventriculaire gauche (EVG). Ces résistances sont proportionnelles à la pression artérielle (PA), et inversement proportionnelles au débit cardiaque (DC). Elles sont diminuées par l’administration d’un vasodilatateur et obéissent à la loi de Poiseuille régissant l’écoulement des flux laminaires. Cette loi ne peut cependant être retenue pour évaluer les résistances de l’individu " global ", compte tenu de l’extrême hétérogénéité de réponse des différentes régions de l’organisme. Les circulations cérébrales, cutanées, rénales, musculaires, par exemple, sont modulées par des systèmes régulateurs différents, qui peuvent être nerveux, métaboliques ou endothéliaux. Présents à tous les niveaux, ils jouent selon les territoires un rôle quantitatif variable.
Par ailleurs, lors d’une vasodilatation, la PA et le DC ne varient pas indépendamment l’un de l’autre. Des mécanismes d’adaptation, notamment baro-réflexes, se mettent en jeu. Nous pouvons, en fait, considérer que les résistances périphériques sont la résultante à la fois d’un phénomène vasomoteur et de mécanismes compensateurs variables d’un territoire à l’autre.

b) Vaisseaux artériels de gros calibre
Les vaisseaux artériels de gros calibre sont des vaisseaux de distribution, ou de conductance. Leur structure histologique conjonctive est dense en fibres élastiques, et ils ne représentent qu’une faible part des résistances à l’écoulement du sang. Cependant l’échographie vasculaire, mesurant de façon précise et reproductible le diamètre de ces vaisseaux, a pu permettre de souligner leur rôle dans la régulation de la vasomotricité. Il a été longtemps communément admis qu’ils subissaient une dilatation " passive " sous l’effet d’une augmentation de la PA. En fait certains vasodilatateurs comme la trinitrine et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion augmentent le diamètre des artères alors que la PA diminue, tandis que d’autres comme la di-hydralazine diminuent concomitamment diamètre des vaisseaux et PA. Il est admis maintenant que ces vaisseaux peuvent être composés de 40% de fibres musculaires lisses, et ont, sous l’effet d’une régulation endothéliale propre, un certain rôle à jouer dans la variation des flux et pressions.

c) Le secteur veineux ou capacitif
Les mécanismes de régulation du secteur veineux sont variables en fonction du territoire, mais aussi du statut hémodynamique et de l’existence d’une pathologie sous jacente. L’action d’un vasodilatateur se traduit, non pas par une simple augmentation de diamètre, mais aussi par une modification de forme de la veine. Elliptique pour les basses pressions, elle devient de plus en plus circulaire sous l’effet de leur augmentation. Parallèlement à ce mécanisme passif, existe une activité musculaire lisse d’autant plus importante qu’une pression élevée est durablement appliquée. C’est le phénomène retrouvé dans les cas d’insuffisance cardiaque chronique.

Courbe pression-volume d’une veine isolée (d’après Escourrou-Arch. Mal. Cœur, 1991 : 84, (1), 53).

d) Mise en jeu des mécanismes compensateurs

L’administration d’une molécule vasodilatatrice, ou la mise en jeu d’un réflexe vaso-dilatateur, active des mécanismes de régulation, ou de contre régulation, responsables de divers effets : tachycardie, augmentation du DC, vasoconstriction artériolaire ou veineuse (voire des gros troncs artériels). L’effet physiologique, ou pharmacologique, obtenu est la résultante de l’ensemble des réactions.

Les mécanismes de "contre-régulation" à un stimulus vaso-dilatateur.

 Dans un premier temps, la régulation est végétative, et met en jeu un baro-réflexe. Si la stimulation se prolonge, la régulation devient neuro-hormonale par le biais de l’action du système rénine angiotensine. Cette " contre régulation " explique le phénomène de rebond observé à l’arrêt d’un traitement anti-hypertenseur, et aussi les différences pharmacologiques entre les divers vasodilatateurs.

2 - PHYSIOLOGIE DE LA CELLULE MUSCULAIRE LISSE VASCULAIRE, ET DE SES RÉCEPTEURS.

La cellule musculaire lisse vasculaire est la cible ultime des stimuli vaso-moteurs, qu’ils soient d’origine nerveuse, hormonale ou métabolique. Les informations sont transmises in situ par l’intermédiaire de récepteurs membranaires. L’activation de ces récepteurs modifie la quantité d’ions Calcium disponible au niveau des sites actifs des protéines actine et myosine.

 Expression d’un stimulus vaso-dilatateur au niveau de la fibre lisse vasculaire.

 Il existe deux catégories de récepteurs :

• des récepteurs modifiant directement les mouvements de Calcium.

• des récepteurs entraînant la production d’un deuxième messager, le GMP-cyclique (Guanosine-monophosphate cyclique)

3 - RÉGULATION ENDOTHÉLIALE DE LA VASO-MOTRICITÉ

Jusqu’au début des années 80, l’endothélium vasculaire était considéré comme une simple barrière, jouant cependant un rôle dans la prévention de la thrombose par ses capacités de synthèse de prostaglandines anti-agrégantes (prostacycline – PGI2).
Furgott mettra en évidence le rôle physiologique actif de l’endothélium. L’exposition in vitro d’un fragment artériel isolé à de l’acétylcholine entraîne soit une vasodilatation, soit une vasoconstriction selon que l’endothélium a été préservé ou enlevé. Furgott en a déduit que si l’acétylcholine, vasoconstrictrice, pouvait induire un effet inverse, c’est qu’elle générait la production d’un vasodilatateur plus puissant que son effet propre. Ce vasodilatateur ne pouvait être issu que de l’endothélium. Ce n’est que plus tard, baptisé EDRF (Endothelium Derived Relaxing Factor), qu’il a été chimiquement identifié. En fait l’endothélium est capable, en réponse à des stimuli, de produire des substances vasodilatatrices, mais aussi vasoconstrictrices, jouant là un rôle de régulation complexe.
Il est possible, cela est bien connu maintenant, de distinguer des facteurs vasodilatateurs par médiation endothéliale, et des facteurs vasodilatateurs d’origine endothéliale.

 Les stimulants de la vasodilatation endothéliale.

 Physiologie de l’EDRF 1.

a) Le premier facteur décrit a été l’EDRF 1 ou Monoxyde d’Azote (NO). Son précurseur métabolique est la L-arginine. Si le radical NO est l’élément actif, un doute subsiste sur la production directe libre par la cellule endothéliale. Elle ne pourrait se faire qu’après synthèse de nitroso-cystèine. Le radical NO, doté d’un électron célibataire, est extrêmement réactif, ce qui explique sa haute activité biologique est sa brève demi-vie.
Le mécanisme d’action de l’EDRF1 passe par l’activation de la guanylate-cyclase et la production de GMP-cyclique, second messager de la relaxation musculaire et donc de la vasodilatation.
L’EDRF1, par activation de la guanylate plaquettaire a aussi un effet anti adhésif et anti-agrégant plaquettaire.
Notons que le L.N – monométhyl arginine ( L-NMMA) est le plus puissant inhibiteur connu de la synthèse de l’EDRF1 à partir de la L-arginine.
b) L’EDRF2 est un facteur hyperpolarisant. Son existence a été suspectée par la constatation de phénomènes de vasodilatation non affectés par le L-NMMA. Sa nature chimique n’est pas encore exactement connue. Son effet vasodilatateur est sélectivement bloqué par les digitaliques (et principalement l’ouabaïne), alors que ceux ci n’altèrent pas la vasodilatation endothéliale liée à l’EDRF1.

 Physiologie de l’EDRF 2.

 Les facteurs de relaxation endothéliaux.

L’action de ces facteurs vasodilatateurs est altérée dans certaines pathologies : athérome, hypertension artérielle, ou insuffisance cardiaque. Les dérivé nitrés trouvent là une justification thérapeutique " substitutive ".

Vasoconstriction à médiation endothéliale.
L’endothélium, en réponse à des stimuli, comme l’hypoxie ou certains métabolites de l’acide arachidonique, est capable d’induire une vasoconstriction.
Trois facteurs vasoconstricteurs sont connus :
- Le thromboxane A2, produit de l’activation de la cyclo-oxygénase.
- Des ions superoxydes qui ont un rôle vasoconstricteur direct ou par dégradation de l’EDRF1.
- L’endothéline, polypeptide de 21 acides aminés, dont la synthèse endothéliale est stimulée par la thrombine, l’adrénaline, l’interleukine 1 et l’hypoxie.

 Les principaux systèmes vaso-régulateurs.

En résumé :

Les stimuli nerveux sympathiques et para-sympathiques renseignent le segment vasculaire sur l’hémodynamique systémique, et sont les principaux déterminants de la vasomotricité réflexe.
Les contraintes de pression au niveau du segment vasculaire transmettent leurs informations directement, et de façon perpendiculaire, à la fibre musculaire lisse, ou tangentiellement, par l’intermédiaire de l’endothélium.
Les produits du métabolisme local renseignent la fibre musculaire sur les besoins tissulaires.
Les médiateurs circulants mettent en jeu des facteurs vasomoteurs endothéliaux.

MÉCANISMES D’ACTION DES DÉRIVÉS NITRÉS

1 - ACTION CELLULAIRE DES DÉRIVÉS NITRÉS

L’augmentation de la biosynthèse de la prostacycline (PGI2), démontrée par Levin en 1983, n’explique pas à elle seule l’effet vasodilatateur des dérivés nitrés. La partie active de la molécule, tout comme le NO, se fixerait sur la guanylate-cyclase qu’elle active par l’intermédiaire d’une protéine de couplage. Cet enzyme transforme ensuite le Guanosite triphosphate en GMP cyclique, qui est le second messager intra-cellulaire de l’effet des dérivés nitrés. Il active une protéine Kinase qui favorise la phosphorylation des protéines intra cellulaires régulant les mouvements de calcium, et est ainsi responsable d’une diminution de la concentration en calcium intra-cytosolique disponible au site actif des protéines contractiles.

Récapitulatif du mécanisme d’action intra-cellulaire des nitrés.

Les DN doivent subir à l’intérieur de la cellule musculaire lisse une transformation chimique complexe impliquant des radicaux soufrés et permettant notamment la réduction du radical NO2 en radical NO, puis la formation d’une nouvelle molécule, le S. nitrosothiol, qui est l’ultime composant activant la guanylate-cyclase.
Cette connaissance des mécanismes d’action cellulaire est essentielle. Il est possible désormais de concevoir une potentialisation clinique des effets des DN par la co-prescription de molécules soufrées.

2 - EFFETS HÉMODYNAMIQUES DES DÉRIVÉS NITRÉS

a) Vasodilatation veineuse
Les DN exercent leurs effets vasodilatateurs sur le système veineux dés les plus faibles posologies.
Cette veino-dilatation est d’autant plus marquée qu’elle est initialement plus élevée. Il en résulte une augmentation de la capacitance veineuse et une diminution du retour veineux. La diminution de pression de remplissage du ventricule droit (VD) entraîne secondairement une diminution de pression de remplissage du ventricule gauche (VG). Cet effet hémodynamique fondamental des DN explique leur efficacité dans l’insuffisance cardiaque gauche et dans l’insuffisance coronaire. La pression télédiastolique du VG détermine la tension pariétale du VG, donc la consommation en oxygène du myocarde.
En application de la loi de Starling, la diminution de la pression télédiastolique du VG (PTDVG) s’accompagne d’une diminution du volume d’éjection systolique (VES) lorsque les pressions de remplissage du VG sont basses ou normales. L’hypotension artérielle qui en résulte peut s’accompagner de tachycardie et vasoconstriction réflexe. Cette réponse délétère augmente les besoins en O2 du myocarde. Au contraire, pour des pressions initiales élevées de remplissage du VG, la diminution du PTDVG n’entraîne pas de diminution du VES.

 Conséquences de la veinodilatation induite par les nitrés. (Une même diminution de PTDVG entraîne : - une diminution du VES lorsque la PTDVG était initialement normale (1). - Une faible modification du VES lorsque la PTDVG était initialement élevée (2).

b) Vasodilatation artérielle
- A faible posologie, la vasodilatation veineuse entraîne une désensibilisation des mécano-récepteurs basse pression de l’oreillette droite, induisant une légère vasodilatation périphérique.
- A forte posologie, l’effet vasodilatateur artériel est direct, et surtout marqué sur les gros troncs. L’abaissement des résistances à l’éjection ventriculaire gauche contribue à l’amélioration du débit cardiaque.

 Influence du débit de perfusion sur les effets hémodynamiques des dérivés nitrés.

- Influence de l’état initial
- Pour une fonction ventriculaire gauche conservée, les mécanismes de " contre régulation " sont actifs (tachycardie). Dans l’insuffisance cardiaque, le baro-réflexe est moins marqué, par contre les résistances à l’éjection du VG étant initialement plus élevées, l’effet vasodilatateur artériel direct est plus marqué au niveau du débit cardiaque.
- Effets des DN sur la circulation coronaire

** Sur la circulation coronaire normale.
Les DN vasodilatent les gros troncs qui ne représentent qu’une partie négligeable des résistances à la circulation coronaire. En pratique, l’effet des DN sur cette circulation dépend des modifications de consommation en O₂ du myocarde qu’ils induisent par leur action hémodynamique systémique.

** Sur une circulation coronaire pathologique.
L’effet des DN se marque par différents mécanismes
- Levée d’un spasme coronaire, et diminution du tonus vasoconstricteur coronaire (anormalement élevé chez l’insuffisant coronarien).
- Augmentation du flux collatéral, et perfusion des zones ischémiques.
- Diminution de la PTDVG, ce qui diminue la tension myocardique, et diminue les besoins en O₂.

3 - EFFETS DES DÉRIVÉS NITRÉS SUR LES FONCTIONS PLAQUETTAIRES

L’effet anti-agrégant plaquettaire des DN s’explique par la stimulation de la prostacycline (PGI2), et par l’action des radicaux NO sur la guanylate-cyclase plaquettaire.
Ces effets jouent en faveur de l’amélioration des circulations locales.

PHARMACOCINÉTIQUE DES DÉRIVÉS NITRÉS

1 - DIFFICULTÉS MÉTHODOLOGIQUES
Elles sont de quatre ordres :
- les techniques de dosage sont complexes et font appel à la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrographie de masse.
- il est nécessaire de traiter instantanément les échantillons prélevés.
- les taux sanguins de DN ne reflètent qu’une partie de leur devenir dans l’organisme.
- les métabolites actifs sont difficiles à identifier.

2 - PHARMACOCINETIQUE DE LA TRINITRINE
La trinitrine est catabolisée au niveau des érythrocytes, du foie et de l’endothélium vasculaire. L’enzyme hépatique active est la gluthation-nitrate réductase. Elle existe en quantité importante, et seule une diminution du débit sanguin hépatique (lors d’insuffisance cardiaque par exemple) peut altérer le catabolisme de la trinitrine. Les métabolites sont éliminés par voie urinaire.

a) Utilisation de la voie sub-linguale
Les concentrations sanguines sont rapidement élevées, mais du fait du catabolisme, la demi-vie n’est que de 2 à 4 minutes (voir schéma 1).

b) Utilisation de la voie transcutanée
Des patchs transdermiques peuvent assurer la délivrance de 5 à 10 mg de TNT sur une période de 24 heures. Les taux plasmatiques sont alors constants.

c) Utilisation de la voie intraveineuse
Pour une utilisation par voie veineuse, seul le mode d’administration continu est pratiqué. Cette voie, et ce mode, permettent une juste adéquation des posologies aux besoins. Il faut tenir compte de l’interaction de la TNT avec les tubulures de perfusion ou les seringues en polyvinyle, et seul du matériel en polyéthylène ou polypropylène doit être employé.
Les posologies courantes vont de 0,5 à 5 mg/heure.

3 - PHARMACOCINÉTIQUE DU DINITRATE D’ISOSORBIDE

Son métabolisme aboutit à la formation de deux dérivés mononitrés qui sont, contrairement aux métabolites de la trinitrine, hémodynamiquement actifs.

a) Utilisation de la voie sub-linguale
La résorption du DNIS est aussi rapide que celle de la TNT, mais sa demi-vie d’élimination est de 1 heure.

b) Utilisation de la voie intraveineuse
La rémanence de l’effet hémodynamique à l’arrêt de la perfusion du DNIS est plus longue que pour la TNT. Si le mode d’utilisation de la TNT et du DNIS par voie veineuse est identique, les posologies doivent tenir compte de la puissance d’action des 2 molécules et en général sont 1,5 à 2 fois supérieure avec le DNIS par rapport à la TNT

DÉRIVÉS NITRÉS DANS LE TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CORONAIRE

L’insuffisance coronaire est la plus ancienne et la principale indication des DN.

1 - MÉCANISMES DE L’EFFET ANTI-ANGINEUX
La veinodilatation augmente la capacitance veineuse et diminue la pré-charge. La diminution de la PTDVG diminue la tension myocardique, qui est, avec la fréquence cardiaque et l’inotropisme, un des déterminants majeurs des besoins en O2 du myocarde. Par ailleurs, cette diminution de la PTDVG décomprime les artérioles coronaires sous endocardiques et facilite leur remplissage diastolique.
D’autres effets notables des DN sont la vasodilatation des artères coronaires épicardiques de gros calibre, la levée du spasme localisé retrouvé dans l’Angor de Prinzmetal et certains angors instables, et la vasodilatation de l’arc sain des coronaires non complètement athéromateuses.
Enfin les DN sont susceptibles d’augmenter la perfusion des zones ischémiques par l’intermédiaire de l’établissement d’une circulation collatérale.
Par contre, les DN n’ont aucun effet vasodilatateur sur les coronaires de petit calibre.

2 - ASSOCIATION DES DÉRIVÉS NITRÉS A D’AUTRES MOLÉCULES
L’association DN et bêta-bloquants permet une synergie potentiellement efficace sur le plan hémodynamique, en diminuant les effets indésirables de chacune des molécules.

Effets des nitrés et des b-bloquants sur les déterminants de l’équilibre énergétique du myocarde.

La tachycardie réflexe des DN est antagonisée par l’effet chronotrope (-), et l’augmentation de la PTDVG éventuelle des bêta-bloquants est contre-balancée par l’effet veinodilatateur des DN.
L’association d’inhibiteurs calciques, souvent préconisée, peut cependant induire une hypotension orthostatique. Ils seront réservés aux angors spastiques.
La triple association DN, bêta-bloquants et inhibiteurs calciques a montré son efficacité dans les formes réfractaires d’angor d’effort, et dans le traitement de l’angor instable.

3 - DÉRIVÉS NITRÉS A LA PHASE AIGUË DE L’INFARCTUS DU MYOCARDE

- Traitement de l’IDM compliqué d’insuffisance ventriculaire gauche.
Cette éventualité, relativement fréquente en cas d’infarctus étendu récidivant est une indication élective des DN. Ils diminuent la pression capillaire pulmonaire, diminuent les résistances à l’éjection du VG défaillant, diminuent les besoins en O₂ du myocarde.
L’utilisation de fortes posologies, 3 à 6 mg/h, est parfois nécessaire. Il peut être utile aussi d’associer des inotropes positifs (dobutamine).

- Traitement de l’IDM non compliqué.
L’utilisation systématique de DN par voie IV permet une réduction significative de la mortalité et des complications immédiates.

 Effets des nitrés à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. (D’après Judgutt, Circulation, 1988, 78, 906).

- Contre-indications à l’emploi de DN, lors d’un IDM.
Les DN ne sont pas recommandés lorsque le patient est hypovolémique et/ou hypotendu. De même, lors des extensions ventriculaires droites de la lésion, le ventricule droit devient moins compliant, et ne peut se remplir que sous l’effet d’une pré-charge élevée. Si des DN sont utilisé, se devra être à faible posologie (0,5 mg/h), et en surveillant attentivement le régime tensionnel.

DÉRIVÉS NITRÉS DANS LE TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

Cette indication des DN n’a été que tardivement proposée. Il était postulé que la pré et la post-charge étaient régulées au mieux par les mécanismes compensateurs de l’insuffisance cardiaque.

1 - MÉCANISMES DE L’EFFET THÉRAPEUTIQUE DES DÉRIVÉS NITRÉS DANS L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

LA VASODILATATION VEINEUSE.
Elle est l’effet hémodynamique principal des DN, et est marquée dés les faibles posologies (50µg/min.). L’augmentation de capacitance du secteur veineux revient à reproduire une " saignée " pharmacologique. La diminution de pression de remplissage du VG diminue la pression capillaire pulmonaire d’amont. Les signes cliniques et radiologiques de " poumon cardiaque " s’amendent. La symptomatologie de défaillance du cœur droit s’atténue, mais les valeurs de volume d’éjection systolique restent préservées.

LA VASODILATATION ARTÉRIELLE.
Elle n’est marquée que pour des posologies élevées de DN. Cette vasodilatation permet, en luttant contre l’hypertonie sympathique, de diminuer les résistances à l’éjection ventriculaire gauche. Cet effet est intéressant dans les formes sévères d’insuffisance cardiaque. Le VG défaillant est particulièrement sensible aux variations de la post-charge.

2 - TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE VENTRICULAIRE GAUCHE AIGUË.
L’utilisation des DN dans le traitement de l’Œdème Aigu Pulmonaire, nous venons de le voir, permet de modifier rapidement et favorablement les régimes de pression. Cette utilisation, même par voie veineuse, s’est simplifiée, et est possible même en préhospitalier. Un monitorage simple, PNI et SaO₂, sont suffisants.

La voie sub-linguale est utile en première intention.
Lénitral^® Spray : 2 à 4 pulvérisations de 0.4 mg, à renouveler toutes les 15 min.
La perfusion intraveineuse continue permet une meilleure adaptation posologique aux besoins, et assure un traitement facilement maîtrisable durant les temps de transport et transfert du patient. Le débit initial de 1 mg/h sera augmenté toutes les 15 min., en fonction de la clinique.
Dans les formes graves d’insuffisance ventriculaire gauche, de la dobutamine peut être associée aux DN.

CONCLUSION

Les DN sont parmi les plus anciens produits de la pharmacopée à disposition des médecins. Une meilleure connaissance de leurs mécanismes d’action a permis de préciser les indications. De nouvelles voie d’administration en facilitent l’usage.

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